生物化学与分子生物学/脂溶性维生素

维生素 - 脂溶性维生素 - 水溶性维生素
脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K,是疏水性化合物，易溶于脂质和有机溶剂，常随脂质被吸收。脂溶性维生素在血液中与脂蛋白或特异性结合蛋白质结合而运输，不易被排泄，在体内主要储存于肝，故不需每日供给。维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的结构不同, 执行不同的生物化学与生理功能。脂质吸收障碍和食物中长期缺乏此类维生素可引起相应的缺乏症，摄入过多则可发生中毒。

维生素A

一般性质

维生素A(vitamin A)是由1分子β-白芷酮环和2分子异戊二烯构成的不饱和一元醇。一般所说的天然维生素A指A_l(视黄醇，retinol), 主要存在于哺乳类动物和咸水鱼肝中。维生素A₂(3-脱氢视黄醇）则存在于淡水鱼肝中。
动物性食品，如肝、肉类、蛋黄、乳制品、鱼肝油等都是维生素A的丰富来源。食物中的维生素A 主要以酯的形式存在，在小肠内受酷酶的作用而水解，生成视黄醇进入小肠黏膜上皮细胞后又重新被酯化，并掺入乳糜微粒，通过淋巴转运。乳糜微粒中的视黄醇酯可被肝细胞和其他组织摄取，在肝细胞中被水解为游离视黄醇。在血液中，视黄醇与视黄醇结合蛋白(retinol binding protein, RBP)相结合，后者再结合甲状腺素视黄质运载蛋白(transthyretin, TTR), 形成视黄醇-RBP-TIR复合体。在细胞内，视黄醇与细胞视黄醇结合蛋白(cellular retinal binding protein , CRBP)结合。肝细胞内过多的视黄醇则转移到肝内星状细胞，以视黄醇酷的形式储存。
植物中无维生素A，但含有被称为维生素A原(provitamin A)的多种胡萝卜素(carotene), 其中以 β-胡萝卜素(β-carotene)最为重要。胡萝卜、红辣椒、疲菜、甘薯、木瓜等均含有丰富的β-胡萝卜素。β-胡萝卜素可在小肠黏膜细胞或肝中被加双氧酶分解生成2分子全反式视黄醇。由于小肠黏膜对β-胡萝卜素的分解和吸收能力较低，每分解6分子β-胡萝卜素仅获得1分子视黄醇，即β-胡萝卜素转化为维生素A的转化当量仅为1/6。

生物学功能

在细胞内，一些依赖NADH的醇脱氢酶催化视黄醇和视黄醛(retinal)之间的可逆反应。视黄醛在视黄酸脱氢酶的催化下又不可逆的氧化生成视黄酸(retinoic acid)。视黄醇、视黄醛和视黄酸是维生素A的活性形式。

视黄醛参与视觉传导 人视网膜的光受体细胞分为锥状细胞和杆状细胞。锥状细胞是感受亮光和产生色觉的细胞，杆状细胞是感受弱光或暗光的细胞。在人视网膜杆状细胞内，全反式视黄醇在异构酶的作用下生成11-顺视黄醇，并进而氧化为11-顺视黄醛。11-顺视黄醛作为光敏感视蛋白(opsin)的辅基与之结合生成视紫红质(rhodopsin)。弱光可使视紫红质中11-顺视黄醒和视蛋白分别发生构型和构象改变，生成含全反式视黄醒的光视紫红质(photorhodopsin)。光视紫红质再经一系列构象变化，生成变视紫红质Ⅱ(metarhodopsin Ⅱ), 后者引起视觉神经冲动并随之解离释放全反视黄醛和视蛋白。全反视黄醛经还原生成全反视黄醇，从而完成视循环(visualcycle) 。可见，视紫红质是暗视觉的基础，人视网膜杆状细胞合成视紫红质时需要维生素A参与，维生素A参与了视觉传导。
视黄酸调控基因表达和细胞生长与分化 维生素A及其代谢中间产物具有广泛的生理学和药理学活性，在人体生长、发育和细胞分化尤其是精子生成、黄体酮前体形成、胚胎发育等过程中起着十分重要的调控作用。视黄醇的不可逆氧化产物全反式视黄酸(all-trans retinoic acid, ATRA)和9-顺视黄酸是执行这一重要功能的关键物质，它们与细胞内核受体结合，通过与DNA反应元件的作用，调节某些基因的表达，进而调控细胞的生长、发育和分化。所以，视黄酸对于维待上皮组织的正常形态与生长具有重要的作用。如ATRA可促进上皮细胞生长与分化，参与上皮组织的正常角化过程，可使银屑病角化过度的表皮正常化而用于银屑病的治疗。
维生素A和胡萝卜素是有效的抗氧化剂 维生素A和胡萝卜素是机体一种有效的捕获活性氧的抗氧化剂，具有清除活性氧和防止脂质过氧化的作用。
维生素A及其衍生物可抑制肿瘤生长 维生素A及其衍生物有延缓或阻止癌前病变，拮抗化学致癌剂的作用。维生素A及其衍生物ATRA具有诱导肿瘤细胞分化和凋亡、增加癌细胞对化疗药物的敏感性的作用。动物实验表明摄入维生素A 及其衍生物ATRA可诱导肿瘤细胞的分化和减轻致癌物质的作用。

维生素A缺乏症及中毒

若视循环的关键物质11-顺视黄醛的补充不足，视紫红质合成减少，对弱光敏感性降低，从明处到暗处看清物质所需的时间即暗适应时间延长，严重时会发生“夜盲症”。维生素A缺乏可引起严重的上皮角化，眼结膜黏液分泌细胞的丢失与角化以及糖蛋白分泌的减少均可引起角膜干燥，出现眼干燥症(xerophthalmia)。因此，维生素A又称眼干燥症维生素。此外，视黄酸对于免疫系统细胞的分化具有重要的作用。维生素A缺乏增加机体对感染性疾病的敏感性。
维生素A的摄入量超过视黄醇结合蛋白的结合能力，游离的维生素A可通过破坏细胞膜、核膜以及线粒体和内质网等细胞器造成组织损伤。中国成人男性膳食维生素A的平均需要量(estimated average requirement, EAR)为560µg/d,成人女性为480µg/d。如果长期过量摄入维生素A可出现维生素A中毒表现。其症状主要有头痛、恶心、共济失调等中枢神经系统表现；肝细胞损伤和高脂血症；长骨增厚、高钙血症、软组织钙化等钙稳态失调表现以及皮肤干燥、脱屑和脱发等表现。

维生素D

一般性质

维生素D(vitamin D)是类固醇(steroid)的衍生物，为环戊烧多氢菲类化合物。维生素D为无色结晶，易溶于脂肪和有机溶剂，除对光敏感外，其化学性质较稳定。
天然的维生素D包括D₃或称胆钙化醇(cholecalciferol)及D₂或称麦角钙化醇(ergocalciferol)。鱼油、蛋黄、肝富含维生素D₃。人体皮肤储存有从胆固醇生成的7-脱氢胆固醇（维生素D₃原），在紫外线的照射下，可转变成维生素D₃。适当的日光浴足以满足入体对维生素D的需要。植物中含有麦角固醇（维生素D₃原），在紫外线的照射下，分子内B环断裂转变成维生素D₂。
进入血液的维生素D₃主要与血浆中维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)相结合而运输。在肝微粒体 25-羟化酶的催化下，维生素D₃被羟化生成 25-羟维生素D₃(25-OH-D₃)。25-OH-D₃是血浆中维生素D₃的主要存在形式，也是维生素D₃在肝中的主要储存形式。25-OH-D₃在肾小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶的作用下，生成维生素D₃的活性形式1,25-二羟维生素D₃[1,25-(OH)₂-D₃]。25-0H-D₃和1,25-(OH)₂-D₃在血液中均与DBP结合而运输。
肾小管上皮细胞还存在24-羟化酶，催化25-0H-D₃进一步羟化生成24,25-(OH)₂-D₃。1,25-(OH)₂-D₃通过诱导24-羟化酶和阻遏1α-羟化酶的生物合成来控制其自身的生成量。

生物学功能

1,25-(OH)₂-D₃调节钙、磷代谢 1,25-(OH)₂-D₃可与靶细胞内特异的核受体结合，进入细胞核，调节相关基因（如钙结合蛋白基因、骨钙蛋白基因等）的表达。1,25-(OH)₂-D₃还可通过信号转导系统使钙通道开放，发挥其对钙、磷代谢的快速调节作用。此外，1,25-(OH)₂-D₃促进小肠对钙、磷的吸收，影响骨组织的钙代谢，从而维持血钙和血磷的正常水平，促进骨和牙的钙化。
1,25-(OH)₂-D₃影响细胞分化 大量研究证明，肾外组织细胞也具有羟化25-OH-D₃生成1,25-(OH)₂-D₃的能力。皮肤、大肠、前列腺、乳腺、心、脑、骨骼肌、胰岛B细胞、单核细胞和活化的T和B淋巴细胞等均存在维生素D受体。1,25-(OH)₂-D₃具有调节这些组织细胞分化等功能。1,25-(OH)₂-D₃促进胰岛B细胞合成与分泌胰岛素，具有对抗1型和2型糖尿病的作用。1,25-(OH)₂-D₃对某些肿瘤细胞还具有抑制增殖和促进分化的作用。低日照与大肠癌和乳腺癌的高发病率和死亡率有一定的相关性。

维生素D缺乏症及中毒

中国居民膳食维生素D的平均需要量 (estimated average requirement, EAR)为8µg/d。当缺乏维生素D时，儿童可患佝偻病 (rickets) , 成人可发生软骨病 (osteomalacia) 和骨质疏松症(osteoporosis)。因此，维生素D又称抗佝偻病维生素。此外，维生素D缺乏也与自身免疫性疾病的发生有关。
长期每日过量摄入维生素D可引起中毒，特别是对维生素D较敏感的人。维生素D中毒的症状主要有异常口渴，皮肤播痒，厌食、嗜睡、呕吐、腹泻、尿频以及高钙血症、高钙尿症、高血压以及软组织钙化等。由于皮肤储存7-脱氢胆固醇有限，多晒太阳不会引起维生素D中毒。

维生素E

一般性质

维生素E(vitamin E) 是苯骈二氢吡喃的衍生物，包括生育酚 (tocopherol) 和三烯生育酚 (tocotrienol) 两类，每类又分α、β、γ和σ四种。天然维生素E主要存在于植物油、油性种子和麦芽等中，以α-生育酚分布最广、活性最高。α-生育酚是黄色油状液体，溶于乙醇、脂肪和有机溶剂，对热及酸稳定，对碱不稳定，对氧极为敏感。在正常情况下，20%～40% 的α-生育酚可被小肠吸收。在机体内，维生素E主要存在于细胞膜、血浆脂蛋白和脂库中。

生物学功能

维生素E是体内最重要的脂溶性抗氧化剂 维生素E作为脂溶性抗氧化剂和自由基清除剂，主要对抗生物膜上脂质过氧化所产生的自由基，保护生物膜及其他蛋白质的结构与功能。维生素E 可捕捉过氧化脂质自由基，形成反应性较低且相对稳定的生育酚自由基（氧化型维生素E); 后者可在维生素 C、GSH或NADPH的作用下，还原生成非自由基产物——生育酣（还原型维生素 E)。维生素E对细胞膜的保护作用使细胞维持正常的流动性。
维生素E具有调节基因表达的作用 维生素E除具有强的抗氧化剂作用外，还具有调节信号转导过程和基因表达的重要作用。维生素E可以上调或下调生育酚的摄取和降解相关的基因、脂质摄取与动脉硬化的相关基因、表达某些细胞外基质蛋白的基因、细胞黏附与炎症的相关基因以及细胞信号系统和细胞周期调节的相关基因等。因而，维生素E具有抗炎、维持正常免疫功能和抑制细胞增殖的作用，并可降低血浆低密度脂蛋白(LDL)的浓度。维生素E在预防和治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、肿瘤和延缓衰老方面具有一定的作用。
维生素E促进血红素的合成 维生素 E 能提高血红素合成的关键酶 σ-氨基-γ-酮戊酸(aminolevulinic acid, ALA) 合酶和 ALA 脱水酶的活性，从而促进血红素的合成。

维生素E缺乏症及中毒

中国成人膳食维生素 E 的适宜摄入量 (adequate intake, AI)为 14mg/d 的α-生育酚当量(α-tocopherol equivalent, α-TE)。维生素E一般不易缺乏，在严重的脂质吸收障碍和肝严重损伤时可引起缺乏症，表现为红细胞数量减少，脆性增加等溶血性贫血症。偶尔也可引起神经功能障碍。动物缺乏维生素E时其生殖器官发育受损，甚至不育。人类尚未发现因维生素E缺乏所致的不孕症。临床上常用维生素E治疗先兆流产及习惯性流产。维生素E缺乏病是由于血中维生素E含量低而引起，主要发生在婴儿，特别是早产儿。早产的新生儿由于组织维生素E的储备较少和小肠吸收能力较差，可因维生素E缺乏引起轻度溶血性贫血。
与维生素 A 和 D 不同，人类尚未发现维生素 E 中毒症。中国成人可耐受的最高摄入量(tolerable upper intake level, UL)是 600mg α-TE/d。然而，长期大量服用的副作用不能忽略。

维生素K

一般性质

维生素K(vitamin K)是2-甲基-1,4-萘醌的衍生物。广泛存在于自然界的维生素K有K_l和K₂。维生素K_l又称植物甲萘醌或叶绿醌(phylloquinone), 主要存在于深绿色蔬菜（如甘蓝、菠菜、窝笸等）和植物油中。维生素K₂则由大肠杆菌合成。维生素K₃是人工合成的水溶性甲萘醌，可口服及注射 2-甲基-1,4-萘醌是维生素K的活性形式。
维生素K主要在小肠被吸收，随乳糜微粒而代谢。体内维生素K的储存量有限，脂质吸收障碍可引发维生素K缺乏症。

生物学功能

维生素K是凝血因子合成所必需的辅酶 血液凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血因子蛋白C和蛋白S在肝细胞中以无活性前体形式合成，其分子中4～6个谷氨酸残基需羧化成γ-羧基谷氨酸(γ-carboxylglutamic acid)残基才能转变为活性形式。此反应由γ-羧化酶催化，而许多γ-谷氨酰羧化酶的辅酶是维生素K。因此，维生素K是凝血因子合成所必需的。
维生素K对骨代谢具有重要作用 肝、骨等组织中存在维生素K依赖蛋白，如骨钙蛋白(osteocalcin)和骨基质的γ-羧基谷氨酸蛋白均是维生素K依赖蛋白。研究表明，服用低剂量维生素K的妇女，其股骨颈和脊柱的骨盐密度明显低于服用大剂量维生素K时的骨盐密度。

此外，维生素K对减少动脉钙化也具有重要的作用。大剂量的维生素K可以降低动脉硬化的危险性。

维生素K缺乏症

中国成人膳食维生素K的适宜摄入量(AI)为80µg/d。因维生素K广泛分布于动、植物组织，且体内肠菌也能合成，一般不易缺乏。因维生素K不能通过胎盘，新生儿出生后肠道内又无细菌，所以新生儿有可能出现维生素K的缺乏。维生素K缺乏的主要症状是易出血。引发脂质吸收障碍的疾病，如胰腺疾病、胆管疾病及小肠黏膜萎缩或脂肪便等均可出现维生素K缺乏症。长期应用抗生素及肠道灭菌药也有引起维生素K缺乏的可能性。