生物化学与分子生物学/氨的代谢

蛋白质消化吸收和氨基酸代谢- 蛋白质的营养价值与消化、吸收 - 氨基酸的一般代谢 - 氨的代谢 - 个别氨基酸的代谢
体内代谢产生的氨及消化道吸收的氨进入血液，形成血氨。正常生理情况下，血氨水平在47～65µmol/L。氨具有毒性，特别是脑组织对氨的作用尤为敏感。

血氨有三个重要来源

• 氨基酸脱氨基作用和胺类分解均可产生氨 氨基酸脱氨基作用产生的氨是体内氨的主要来源。
• 肠道细菌作用产生氨 蛋白质和氨基酸在肠道细菌腐败作用下可产生氨，肠道内尿素经细菌尿素酶水解也可产生氨。肠道产氨量较多，每天约为4g。当腐败作用增强时，氨的产生量增多。肠道内产生的氨主要在结肠吸收入血。在碱性环境中，NH₄⁺易转变成NH₃, 而NH₃比NH₄⁺易于穿过细胞膜而被吸收。因此肠道偏碱时，氨的吸收增强。临床上对高血氨病人采用弱酸性透析液作结肠透析，而禁止用碱性的肥皂水灌肠，就是为了减少氨的吸收。
• 肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺 谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的催化下水解成谷氨酸和氨，这部分氨分泌到肾小管管腔中与尿中的H⁺结合成NH₄⁺, 以铵盐的形式由尿排出体外，这对调节机体的酸碱平衡起着重要作用。酸性尿有利于肾小管细胞中的氨扩散入尿，而碱性尿则妨碍肾小管细胞中NH₃的分泌，此时氨被吸 收入血，成为血氨的另一个来源。因此，临床上对因肝硬化而产生腹水的病人，不宜使用碱性利尿药，以免血氨升高。

氨在血液中以丙氨酸和谷氨酰胺的形式转运

氨在人体内是有毒物质，各组织中产生的氨必须以无毒的方式经血液运输到肝合成尿素，或运输到肾以铵盐的形式排出体外。现已知，氨在血液中主要是以丙氨酸和谷氨酰胺两种形式进行转运。

• 氨通过丙氨酸-葡萄糖循环从骨骼肌运往肝

骨骼肌主要以丙酮酸作为氨基受体，经转氨基作用生成丙氨酸，丙氨酸进入血液后被运往肝。在肝中，丙氨酸通过联合脱氨基作用生成丙酮酸，并释放氨。氨用于合成尿素，丙酮酸经糖异生途径生成葡萄糖。葡萄糖经血液运往肌肉，沿糖酵解转变成丙酮酸，后者再接受氨基生成丙氨酸。丙氨酸和葡萄糖周而复始的转变，完成骨骼肌和肝之间氨的转运，这一途径称为丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucose cycle)。通过这个循环，骨骼肌组织中氨基酸的氨基（＂氨＂）以丙氨酸形式运往肝，同时，肝又为骨骼肌提供了生成丙酮酸的葡萄糖。

• 氨通过谷氨酰胺从脑和骨骼肌等组织运往肝或肾

谷氨酰胺是另一种转运氨的形式，它主要从脑和骨骼肌等组织向肝或肾运氨。在脑和骨骼肌等组织氨与谷氨酸在谷氨酰胺合成酶 (glutamine synthetase) 的催化下合成谷氨酰胺，并经血液运往肝或肾再经谷氨酰胺酶 (glutaminase) 的催化水解成谷氨酸及氨。谷氨酰胺的合成与分解是由不同酶催化的不可逆反应，其合成需消耗ATP。
可以认为，谷氨酰胺既是氨的解毒产物，又是氨的储存及运输形式。尤其是谷氨酰胺在脑中固定和转运氨的过程中起着重要作用。临床上对氨中毒的病人可服用或输入谷氨酸盐，以降低氨的浓度。
谷氨酰胺还可以提供氨基使天冬氨酸转变成天冬酰胺。正常细胞能合成足量的天冬酰胺供蛋白质的合成需要。但白血病细胞却不能或很少能合成天冬酰胺，必须依靠血液从其他器官运输而来。因此临床上应用天冬酰胺酶(asparaginase)使天冬酰胺水解成天冬氨酸，从而减少血中天冬酰胺，达到治疗白血病的目的。

氨的主要代谢去路是在肝合成尿素

正常情况下体内的氨主要在肝合成尿素，只有少部分氨在肾以按盐形式随尿排出。正常成人尿素占排氮总量的80%～90%, 可见肝在氨的解毒中起着重要作用。  

尿素是通过鸟氨酸循环合成的

早在1932年，德国学者 Hans Krebs 和 Kurt Henseleit 根据一系列实验，首次提出了鸟氨酸循环(ornithine cycle)学说，又称尿素循环(urea cycle), 用来解释尿素的合成过程。20世纪30年代，组织切片技术巳普遍应用于中间代谢的研究，这为研究尿素的合成机制提供了有利条件。用大鼠肝的薄切片和多种可能有关的代谢物以及较盐共同保温，发现鸟氨酸(ornithine)和瓜氨酸(citrulline)都有催化铵盐合成尿素的作用。赖氨酸与鸟氨酸的结构非常相似，却无这种作用。所以较合理的解释是，在尿素合成的一系列反应中，应当包括NH₃、CO₂和鸟氨酸共同合成一种中间化合物，这个中间化合物在肝中能以合理的速度生成尿素，同时再生成鸟氨酸。精氨酸符合作为这个中间化合物的要求。
这个学说不仅表明鸟氨酸在合成尿素时起催化作用，而且也符合前人有关尿素合成的一些发现。如只有哺乳类动物是以尿素为主要的氮代谢最终产物（鸟类氮代谢的最终产物是尿酸），也只有哺乳类动物的肝存在精氨酸酶(arginase)。精氨酸酶能够催化精氨酸水解生成尿素及鸟氨酸。
以HansKrebs和KurtHenseleit的学说为基础，推断瓜氨酸是鸟氨酸转变为精氨酸的中间产物（比较这三种化合物的结构）。同时实验也发现瓜氨酸与鸟氨酸都具有催化按盐合成尿素的作用。用大量鸟氨酸和按盐及大鼠肝切片共同保温，可观察到瓜氨酸的积存。总结以上，提出了肝中合成尿素的鸟氨酸循环学说。

肝中鸟氨酸循环的反应步骤

鸟氨酸循环的具体过程比较复杂，大体可分为以下五步。

• NH₃、CO₂和ATP缩合生成氨基甲酰磷酸(carbamoyl phosphate) 尿素的生物合成始于氨基甲酰磷酸。在Mg²⁺、ATP及N-乙酰谷氨酸(N-acetyl glutamic acid, AGA)存在时，NH₃与CO₂可由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅰ, CPS-Ⅰ)催化生成氨基甲酰磷酸。
  

此反应消耗2分子ATP, 为酰胺键和酸酐键的合成提供驱动力。CPS-Ⅰ是鸟氨酸循环过程中的关键酶，催化不可逆反应。此酶只有在别构激活剂N-乙酰谷氨酸存在时才能被激活，N-乙酰谷氨酸可诱导CPS-Ⅰ的构象发生改变，进而增加酶对ATP的亲和力。CPS-Ⅰ和AGA都存在于肝细胞线粒体中。

• 氨基甲酰磷酸与鸟氨酸反应生成瓜氨酸 在鸟氨酸氨基甲酰转移酶(ornithine carbamoyl transferase, OCT)催化下，氨基甲酰磷酸上的氨基甲酰部分转移到鸟氨酸上，生成瓜氨酸和磷酸。此反应不可逆，OCT也存在于肝细胞线粒体中。
• 瓜氨酸与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸 瓜氨酸在线粒体合成后，即被转运到线粒体外，在胞质中经精氨酸代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase)催化，与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸。 此反应由ATP供能，天冬氨酸提供了尿素分子中的第二个氮原子。精氨酸代琥珀酸合成酶也是鸟氨酸循环过程中的关键酶。
• 精氨酸代唬珀酸裂解生成精氨酸与延胡索酸 精氨酸代琥珀酸在精氨酸代琥珀酸裂解酶的催化下，裂解生成精氨酸与延胡索酸。反应产物精氨酸分子中保留了来自游离NH₃和天冬氨酸分子中的氮。

上述反应裂解生成的延胡索酸可经柠檬酸循环的中间步骤转变成草酰乙酸，后者与谷氨酸在AST催化下进行转氨基反应，又可重新生成天冬氨酸，而谷氨酸的氨基可来自体内的多种氨基酸。由此可见，体内多种氨基酸的氨基可通过天冬氨酸的形式参与尿素的合成。

• 精氨酸水解释放尿素并再生成鸟氨酸 在胞质中，精氨酸由精氨酸酶催化，水解生成尿素和鸟氨酸。鸟氨酸通过线粒体内膜上载体的转运再进入线粒体，参与瓜氨酸的合成。如此反复，完成鸟氨酸循环。尿素则作为代谢终产物排出体外。

综上所述，尿素合成的总反应为：
${\ce {2NH3{+}CO2{+}3ATP{+}3H2O<=>H2N-CO-NH2{+}2ADP{+}AMP{+}4Pi}}$

尿素合成受膳食蛋白质和两种关键酶的调节

• 高蛋白质膳食增加尿素生成 尿素合成受食物蛋白质的影响。进食高蛋白质膳食时，蛋白质分解增多，尿素合成速度加快，尿素可占排出氮的90%; 反之，摄取低蛋白质膳食时，尿素合成速度减慢，尿素约占排出氮的60%。
• AGA激活CPS-Ⅰ启动尿素合成 CPS-Ⅰ是鸟氨酸循环启动的关键酶。如前所述，AGA是CPS-Ⅰ的别构激活剂，它是由乙酰 CoA 与谷氨酸通过 AGA 合酶催化生成的。精氨酸是 AGA 合酶的 激活剂，精氨酸浓度增高时，尿素合成增加。
• 精氨酸代琥珀酸合成 酶促进尿素合成参与尿素合成的酶系中，精氨酸代唬珀酸合成酶的活性最低，是尿素合成启动以后的关键酶，可调节尿素的合成速度。

尿素生成障碍可引起高血氨症或氨中毒

在正常生理情况下，血氨的来源与去路保持动态平衡，而氨在肝中合成尿素是维持这种平衡的关键。当某种原因，例如肝功能严重损伤或尿素合成相关酶遗传性缺陷时，都可导致尿素合成发生障碍，血氨浓度升高，称为高血氨症(hyperammonemia)。常见的临床症状包括呕吐、厌食、间歇性共济失 调嗜睡甚至昏迷等。高血氨的毒性作用机制尚不完全清楚。一般认为，氨进入脑组织，可与脑中的α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，氨也可与脑中的谷氨酸进一步结合生成谷氨酰胺。高血氨时，脑中氨的增加可使脑细胞中的α-酮戊二酸减少，导致三羧酸循环减弱，ATP生成减少，引起大脑功能障碍，严重时可发生昏迷（称为肝性脑病）。另一种可能性是谷氨酸、谷氨酰胺增多，渗透压增大引起脑水肿所致。