藥物化學/膽鹼能藥、抗膽鹼能藥、抗膽鹼酯酶/蕈毒鹼受體拮抗劑/構效關係

• Atropine 是抗膽鹼性藥物的原型，提供結構模型領導設計合成蕈毒鹼受體拮抗劑將近 70 年
• 圖中 Atropine 中間部分與 Acetylcholine 相似

• 雖然胺基與酯基氧相聚兩個碳以上，但 Atropine 的環使的這兩個原子間的距離與乙醯膽鹼相似

  

• 乙醯膽鹼與 Atropine 皆是胺基醇酯類，結構上最大的不同是醯基的大小
• 藥物化學家基於大小是阻斷作用的主要因素，合成許多胺基醇乙酸酯化合物以推估生物活性
• 眾多實驗結果表明，最具有藥效的拮抗劑，結構上，於 α 碳上（以醯基部分的羰基起）有兩個脂肪環取代，此為第一個典型的蕈毒鹼受體拮抗劑構效關係

  

構效關係研究

• Atropine 具有 CNS 副作用，因為它的三級胺，使其能通過血腦障壁，為了減少 CNS 副作用，改成不能通過血腦障壁的四級銨

• 然後進一步地，將氮上的取代基簡化：都變成甲基
• 接著，將複雜的環簡化

  

構效關係要點

• R1 與 R2 取代應為環或是雜環，以達到最高拮抗效價
  • 兩個環可以相同，但兩個不同的環之效價比較好
  • 一般而言，其中一個環為芳香環，另一個則為飽和或是僅有一個雙箭的環
  • R1 和 R2 取代必須是親脂性
  • R1、R2 可以混在一起形成 fused 芳香三環，像是 Propabtheline

    

  • R1 和 R2 取代有大小限制
• R3 取代可以是氫原子、OH 基團、甲氧基、或是甲醯胺、也可以是 R1 和 R2 環的一個部分
  • 當 R3 取代為 OH 基或是甲氧基，其拮抗效價往往比缺乏此基團的類似物高
• X 取代可以是醚基氧，或者是直接用碳原子
  • 當 X 取代為酯基，抗膽鹼效價最好，但酯基不是蕈毒鹼受體拮抗劑的必要結構
• 當 N 取代為四級銨，抗膽鹼效價最好，但非必要，因為三級胺也有拮抗活性；烷類取代通常是甲基、乙基、丙基或是異丙基
• 環取代碳與氮原子距離顯然並不是很關鍵，長度可以是 2 到 4 個碳原子，兩個碳原子的距離效價最好

結論

• 從 SAR 可知，拮抗劑得分子大小比促進劑大，因此認為 R1 和 R2 取代應與結合位外的地方結合
• 整個乙醯膽鹼外加額外的親脂性鍵結部分，藥物分子整體形狀必須為 T 或是 Ｙ 型