藥物化學/膽鹼能藥、抗膽鹼能藥、抗膽鹼酯酶/膽鹼性神經生理

Cholinergic synapse.svg

生合成编辑

  • choline 的來源:
    • 35~50% 的 choline 來自乙醯膽鹼水解成 choline,經 CT 再吸收進入神經細胞
    • 血漿中的磷脂醯膽鹼和脂質中的磷酸膽鹼穿過血腦障壁,進入中樞神經系統後水解產生 choline
    • 從胺基酸合成
  • 速率限制步驟:choline 再回收
    • 低親和力的轉運酶(Km=10~100 μM):位於細胞中,合成含有 choline 的磷脂
    • 高親和力的轉運酶(Km=1~5 μM):位於膽鹼性神經末端,鈉-膽鹼共同轉運,也就是突觸中 choline 再回收的轉運酶
    • 由於高親和力的轉運酶在濃度大於 10 μM 會飽和,因此他是速率限制步驟
    • Hemicholinium-3 可以抑制膽鹼再回收,用於研究用

儲存编辑

  • 多數生合成的乙醯膽鹼會轉運進入位於突觸前神經末端的細胞質儲存囊泡,有些位於細胞質中的乙醯膽鹼最後會被水解
  • 每一個突觸囊泡含有約 12000 到 60000 個乙醯膽鹼分子

釋放编辑

  • 動作電位使電壓敏感型鈣離子通道開啟,使鈣離子流入細胞,誘導儲存囊泡與突觸前神經末端細胞膜融合
  • 一個動作電位可以引起數百個囊泡釋放進入突觸

代謝编辑

  • 透過乙醯膽鹼酯酶
  • 每一個乙醯膽酯酶在1毫秒內可以水解 3×108 個乙醯膽鹼分子

立體化學编辑

  • 乙醯膽鹼分子皆為單鍵,可以自由旋轉,使之有四種主要構型:Sunperiplanar、Synclinal、Antiperiplanar、Anticlinal
  • NMR 、 X 光繞射和分子軌域計算皆指出乙醯膽鹼在水溶液與固體下,構型以 Synclinal 為主
  • 立體障礙最小的構型為 antiperiplanar; 而 synclinal 構型可以透過四級銨與羰基間的分子內靜電吸引力而穩定
  • 雖然熱力學等等指出 synclinal 構型為主要存在的結構異構物,但在受體中,也有可能此構型不適合與受體結合
  • 因此大量類似物被合成出來,直到 cis 和 trans-2-acetoxycyclopropyl-1-trimethylammonium iodide 合成出來,乙醯膽鹼與受體的最佳構型才被顯著確認
  • 實驗結果得知,乙醯膽鹼與受體間的最佳構型是穩定性不利的 anticlinal 構型:酯類氧與四級銨呈 137 度