藥物化學/膽鹼能藥、抗膽鹼能藥、抗膽鹼酯酶/構效關係

乙醯膽鹼結構可以分成三個部分:

Acetylcholine.svg
  • 乙醯部分醯氧基團
  • 中間部分的乙烷基團
  • 末端的四級銨基團

修改四級銨基團编辑

  • 將氮原子改成砷、磷、硫和矽,雖具有乙醯膽鹼活性,但活性差
  • 因此只位置只能是帶有電荷的原子:氮,才有明顯的蕈毒鹼活性
  • 用較大的烷基取代氮上的甲基,其在促進劑用途上沒有活性
  • 氮上的三個甲基都用乙基取代,其成為膽鹼性拮抗劑
  • 將氮上其中一個甲基用乙基或丙基取代,其仍有活性但活性低於乙醯膽鹼
  • 一個一個把氮上的甲基以氫取代,其蕈毒鹼活性則一個一個減少

修改乙基基團编辑

  • 如碳鏈加長,活性會迅速降低
  • 氮原子與末端氫之間的距離不能超過五個碳原子
  • 對於蕈毒鹼受體,要產生生理活性,分子大小不能大於乙醯膽鹼
  • 承上,雖較大的乙醯膽鹼類似物能與受體結合,但會展現出拮抗性質
  • 將乙基上的氫原子替換成比甲基大的烷基,則活性比乙醯膽鹼還低
  • 在 β 碳(四級胺為原點)接上甲基,形成名為 Methacholine 的化合物,其活性與乙醯膽鹼相當,且有較高的蕈毒鹼受體選擇性
    • 此化合物物有立體中心
    • S-(+)-methacholine 的活性與乙醯膽鹼相當
    • R-(-)-methacholine 的活性比乙醯膽鹼低 20 倍
    • 乙烯膽鹼酯酶水解 S-(+)-methacholine 的速度比水解乙醯膽鹼慢一半
    • 乙烯膽鹼酯酶不會水解 R-(-)-methacholine,因此可以做為較弱的競爭性抑制劑
  • 在 α 碳上接上甲基,雖然在 mAChRs 和 nAChRs 上活性皆降低,卻展現較高的尼古丁受體選擇性

修改醯氧基團编辑

  • 將乙醯基置換成丙醯或丁醯,則活性比乙醯膽鹼低
  • 因為乙醯膽鹼的短暫藥效與化學不穩定性歸因於迅速被水解,為了發展出更好的蕈毒鹼性療效,將乙醯基團置換成其他可以抵抗水解的官能基
  • 因此合成出 Carbachol,在蕈毒鹼與尼古丁受體上皆有良好促進劑活性
    • 因為 carbonyl 較不親電性,因此在水解情況下比 carboxylate ester 更穩定
  • 其他,尚有將醯基換成醚基,如 Choline ethyl ether,展現顯著的蕈毒鹼活性、化學穩定,但沒有應用於臨床上
  • 以及,將醯基換成酮基,如 Alkalminoketones
  • 以上兩點得知,對於蕈毒鹼促進劑活性,酯基與羰基並非必要官能基

結論编辑

  • 分子中一定要有氮原子,可以產生正電荷,以四級銨最好
  • 為了達到最好藥效,氮上的取代基大小不能超過甲基的大小
    • 氮上必須要有兩個甲基,第三個用較大的烷基取代是可以,但會失去活性
  • 分子中應要有氧原子,最好是酯類類似氧,可以提供氫鍵
  • 較大的酯基,會使活性喪失
  • 在氧原子與氮原子之間應以兩個碳做連接
  • 整個分子的大小不能做太大的改變

鍵結示意圖编辑

依上述的 SAR,並配合 NMR 與 X-ray 繞射等現代儀器,刻劃出的鍵結狀況如下圖

  • 從 SAR 可知,乙醯膽鹼與受體間緊密結合,少有改變的空間
  • 氮上的兩個甲基分別被兩個 pocket 緊密包圍,而第三個甲基位於相對較空曠的地方,因此可以修改成其他稍大的取代基
  • 四級銨與 Asp 鍵結,亦有學者認為苯基胺基酸(如:Tyr)與其鍵結,形成誘導偶極力(實驗發現,的確有三個 Tyr 位於那 pocket,因此這項論點也有可能)
  • 酯基與 Asn 鍵結被認為很重要,受體上有一個 pocket,可以包圍酯基上的甲基,但 pocket 可以容納的體積小,只能是甲基