藥物化學/膽鹼能藥、抗膽鹼能藥、抗膽鹼酯酶/構效關係

乙醯膽鹼結構可以分成三個部分：

• 乙醯部分醯氧基團
• 中間部分的乙烷基團
• 末端的四級銨基團

修改四級銨基團

• 將氮原子改成砷、磷、硫和矽，雖具有乙醯膽鹼活性，但活性差
• 因此只位置只能是帶有電荷的原子：氮，才有明顯的蕈毒鹼活性
• 用較大的烷基取代氮上的甲基，其在促進劑用途上沒有活性
• 氮上的三個甲基都用乙基取代，其成為膽鹼性拮抗劑
• 將氮上其中一個甲基用乙基或丙基取代，其仍有活性但活性低於乙醯膽鹼
• 一個一個把氮上的甲基以氫取代，其蕈毒鹼活性則一個一個減少

修改乙基基團

• 如碳鏈加長，活性會迅速降低
• 氮原子與末端氫之間的距離不能超過五個碳原子
• 對於蕈毒鹼受體，要產生生理活性，分子大小不能大於乙醯膽鹼
• 承上，雖較大的乙醯膽鹼類似物能與受體結合，但會展現出拮抗性質
• 將乙基上的氫原子替換成比甲基大的烷基，則活性比乙醯膽鹼還低
• 在 β 碳（四級胺為原點）接上甲基，形成名為 Methacholine 的化合物，其活性與乙醯膽鹼相當，且有較高的蕈毒鹼受體選擇性
  • 此化合物物有立體中心
  • S-(+)-methacholine 的活性與乙醯膽鹼相當
  • R-(-)-methacholine 的活性比乙醯膽鹼低 20 倍
  • 乙烯膽鹼酯酶水解 S-(+)-methacholine 的速度比水解乙醯膽鹼慢一半
  • 乙烯膽鹼酯酶不會水解 R-(-)-methacholine，因此可以做為較弱的競爭性抑制劑

    

• 在 α 碳上接上甲基，雖然在 mAChRs 和 nAChRs 上活性皆降低，卻展現較高的尼古丁受體選擇性

修改醯氧基團

• 將乙醯基置換成丙醯或丁醯，則活性比乙醯膽鹼低
• 因為乙醯膽鹼的短暫藥效與化學不穩定性歸因於迅速被水解，為了發展出更好的蕈毒鹼性療效，將乙醯基團置換成其他可以抵抗水解的官能基
• 因此合成出 Carbachol，在蕈毒鹼與尼古丁受體上皆有良好促進劑活性
  • 因為 carbonyl 較不親電性，因此在水解情況下比 carboxylate ester 更穩定

    

• 其他，尚有將醯基換成醚基，如 Choline ethyl ether，展現顯著的蕈毒鹼活性、化學穩定，但沒有應用於臨床上
• 以及，將醯基換成酮基，如 Alkalminoketones
• 以上兩點得知，對於蕈毒鹼促進劑活性，酯基與羰基並非必要官能基

結論

• 分子中一定要有氮原子，可以產生正電荷，以四級銨最好
• 為了達到最好藥效，氮上的取代基大小不能超過甲基的大小
  • 氮上必須要有兩個甲基，第三個用較大的烷基取代是可以，但會失去活性
• 分子中應要有氧原子，最好是酯類類似氧，可以提供氫鍵
• 較大的酯基，會使活性喪失
• 在氧原子與氮原子之間應以兩個碳做連接
• 整個分子的大小不能做太大的改變

鍵結示意圖

依上述的 SAR，並配合 NMR 與 X-ray 繞射等現代儀器，刻劃出的鍵結狀況如下圖

• 從 SAR 可知，乙醯膽鹼與受體間緊密結合，少有改變的空間
• 氮上的兩個甲基分別被兩個 pocket 緊密包圍，而第三個甲基位於相對較空曠的地方，因此可以修改成其他稍大的取代基
• 四級銨與 Asp 鍵結，亦有學者認為苯基胺基酸（如：Tyr）與其鍵結，形成誘導偶極力（實驗發現，的確有三個 Tyr 位於那 pocket，因此這項論點也有可能）
• 酯基與 Asn 鍵結被認為很重要，受體上有一個 pocket，可以包圍酯基上的甲基，但 pocket 可以容納的體積小，只能是甲基