藥物化學/腎上腺性受體,影響腎腎上腺的藥物/Phenylethanolamine 促進劑之構效關係

藥物結構编辑

胺基氮上取代基-R1编辑

  • 如 R1 取代從 H (norepinephrine)至甲基(epinephrine),到異丙基(isoproterenol),在 α 受體的活性漸漸變弱,而作用於 β 受體的活性漸漸變強
  • 當 R1 取代為甲基時(epinephrine),作用於 α 和 β 兩個受體的活性達到最大
  • 當 R1 取代大小超過甲基時,α 促進活性劇烈下跌,若為異丙基(isoproterenol),則活性微弱,只剩下 β 活性(另外,isoproterenol 對 β 受體的活性比 norepinephrine 與 epinephrine 大)
  • 當 R1 取代比三級丁基大,成為 aryl-α-methalkyl 時,與 α1 受體有親和力,但沒有內生活性,代表較大的親脂性基團可以做為 α1 受體阻斷劑
  • 當 R1 取代為三級丁基時,具有選擇性 β2 促進劑,例如:Colterol(左) 和 Isoproterenol(右),大部份結構一樣,但左者為選擇性 β2 促進劑,後者為非選擇性 β 促進劑

   

2 號碳上的取代-R2编辑

  • 當 R1 取代為甲基或乙基,可以減緩 MAO 代謝,但對於整體的作用時間沒有明顯延長(因為 COMT)
  • 當 R1 取代為乙基時,α 活性消去得比 β 多,使之成為選擇性 β 促進劑,例如:Ethylnorepinephrine
  • 當 R1 有取代基時,會使 2 號碳成為掌性中心,使藥物有一對光學異構物,不同的光學構型可能會對生物活性有明顯差異
    • 以 α-methylnorepinephrine 為例,(1R,2S)具有最大直接作用(作用於受體)且對 α2 受體的選擇性比 α1 受體大 ;而(1R,2R)則為間接作用(作用於生合成路徑)

苯環上的取代-R3编辑

  • 原本的(自然界)3',4'羥基取代便具有優異的活性,不管是對 α 還是 β 受體,但這種被稱為 Catechol 的結構具有差勁的口服活性,因為會被 COMT 迅速代謝
  • 3',5'羥基取代較不會被 COMT 代謝,且有選擇性 β2,例如:Metaproterenol,可以口服作為支氣管擴張劑
  • 另外 3'-hydroxymethyl、4'-hydroxy(例如:Albuterol)、3'-amino 或是 3'-formylamino 皆可以抵抗 COMT 代謝
  • 由於要在羥基取代要與受體上形成氫鍵,和要能夠抵禦 COMT 代謝取得平衡,因此苯環取代必須至少要有一個羥基,且要在4' 位置上(如要 β 活性),如 Ritodrine,R3取代賦予它有好的 β 活性,而 R1 給它選擇性 β2
  • 如果 R3 取代為 3'-OH 或是 3'-sulfonamide,則 α1 受體活性降低,但 β 活性幾乎沒有,因此成為選擇性 α1 受體促進劑,如:Phenylephrine、Metaraminol

   

  • 另外 2',5'-dihydroxy 也是選擇性 α1 受體促進劑,亦是 β 阻斷劑
  • 如果苯環上沒有任何酚類取代(R<sub3=H),具有直接(受體促進劑)與間接作用(取代儲存囊泡中的 norepinephrine 或是再回收抑制),非選擇性腎上腺素受體促進劑