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病理生理学/发热的病因和发生机制

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体温调节的高级中枢位于视前区-下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamus, POAH），该区含有温度敏感神经元，损伤该区可导致体温调节障碍。POAH主要参与体温的正向调节。内侧杏仁核（medil amygdaloid nucleus, MAN）、腹侧面隔区（ventral septal area, VSA）和弓状核（arcuate nucleus）主要参与发热时的体温负向调节。

发热激活物

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能激活机体产内生致热原细胞，产生、释放内生致热原，进而引起体温升高的物质称为发热激活物。包括外源性致热原和某些体内产物。

外源性致热原

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来自体外的发热激活物称为外源性致热原，属感染性因素。

细菌及其毒素

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  • 革兰阴性菌
  • 革兰阳性菌

病毒

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真菌

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寄生虫

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其他病原微生物

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体内产物

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某些体内产物可激活产EP细胞产生和释放EP，属于非感染性因素。

抗原-抗体复合物

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如系统性红斑狼疮、类风湿等。

致炎物和炎症灶激活物

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尿酸结晶、硅酸盐结晶，无菌性炎症灶渗出物。组织坏死释放：如心肌梗死、手术后发热等。

致热性类固醇

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体内某些类固醇代谢产物对人体有致热性。本胆烷固醇浓度的增高可能与人体某些不明原因的周期性发热有关。

内源性致热原

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在发热激活物作用下，由体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。称为内源性致热源（EP）。可以产生EP的细胞包括单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞等。

白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)

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  • 是最早发现的白细胞致热原
  • 主要由单核-巨噬细胞合成和释放
  • 分子量约为15～17KD，有IL-1α和IL-1β两种
  • 致热作用强，可被环氧合酶抑制剂阻断
  • 不耐热 （70 ℃ ，30min丧失活性）
  • 大剂量可引起双相热
  • 反复注射不产生耐受
  • IL-1受体广泛分布于脑内，尤以下丘脑密度最高

肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF ）

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  • 分别由单核-巨噬细胞、T淋巴细胞产生
  • 有TNFα和TNFβ两种亚型
  • 静脉注射小剂量引起单峰热，大剂量引起双相热
  • 致热作用强，可被环氧合酶抑制剂阻断
  • 不耐热 （70 ℃ ，30min丧失活性）
  • 反复注射不产生耐受
  • 多引起肿瘤患者的发热
  • TNF能刺激IL-1的产生

干扰素

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白细胞介素-6

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体温升高的机制

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体温调节中枢

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EP信号进入体温中枢的途径

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循环血液中的EP进入体温中枢的途径目前认为可能有以下三种。

  • 通过下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis, OVLT）
  • 通过血脑屏障直接进入中枢
  • 通过迷走神经

发热中枢的调节介质及作用

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大量研究表明，无论以何种途径入脑，EP本身并不能直接引起体温调定点上移，而需要一些介质的介导方可完成。能介导EP调节体温调定点的介质称为中枢性发热介质，包括正调节介质和负调节介质。

正调节介质

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  • 前列腺素E（prostaglandin E, PGE）
    • EP性发热的同时脑脊液中PGE明显
    • PGE直接灌注脑室时引起发热，且呈量-效依赖关系
    • 引起体温升高的潜伏期比EP短
    • 环氧化酶抑制剂对IL-1、IFN及TNF性发热具有解热作用
    • PGE影响温敏神经元的放电性质与EP相似
  • 促肾上腺皮质素释放素（CRH）
    • 中枢注入CRH，可使脑温、结肠温升高
    • IL-1、IL-6等可刺激离体或在体下丘脑释放CRH
    • IL-1β、IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗剂或单抗 阻断，但不受COX抑制剂的影响
  • 环腺苷酸（cAMP）
    • 外源性cAMP脑内注射引起发热，潜伏期较EP明显为短
    • 在某些发热激活物、EP及PGE引起的发热时，脑脊液cAMP明显增多，且与发热效应呈正相关
    • 外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂增强，被磷酸二酯酶激活剂或腺苷酸环化酶抑制剂减弱
    • 过热时cAMP不发生明显改变
  • Na+/Ca+比值
    • 脑室内灌注Na+时体温上升，灌注Ca2+时体温下降
    • 降钙剂（如EGTA）灌注时体温上升，且脑脊液中cAMP明显增多
    • 预先灌注CaCl2可阻断EGTA的致热作用，同时也抑制脑脊液中cAMP增多
  • 一氧化氮（nitric oxide, NO）
    • 作用于POAH、OVLT部位，介导发热时体温升高
    • 通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动使产热增多
    • 抑制发热时负调节介质的合成与释放

负调节介质

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  • 精氨酸升压素(arginine vasopressin, AVP)
    • 即抗利尿激素
    • 由下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素
    • 脑内注射AVP，出现解热效应
    • AVP阻断剂能增强EPs发热
  • α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)
    • 解热极强，较对乙酰氨基酚(扑热息痛)大25000倍
    • EPs发热时，在脑室中隔区注入α-MSH可解热
    • EPs发热时，脑内内源性α-MSH含量增加
    • 内源性-MSH能限制发热的高度和持续时间
  • 脂皮质蛋白-1(Lipocortin-1)

热限

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发热(非过热)时，体温升高很少超过41℃，通常达不到42 ℃，这种发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象称为热限 (Febrile ceiling)。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有及其重要的意义。

发热发病学基本环节

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  • 发热的发病机制比较复杂，有不少细节仍未查明，但主要的或基本的环节已比较清楚。
    • 第一环节是发热激活物的作用。
    • 第二环节，即共同的中介环节主要是EP。EP有多种，它们可能以不同结合或先后作用于POAH，或作用于外周靶细胞，再通过发热介质参与作用。
    • 第三环节是中枢机制，无论EP是否直接进入脑内，很可能要在下丘脑通过中枢介质引起体温调定点上移。
    • 第四环节是调定点上移后引起调温效应器的反应。此时由于中心温度低于体温调定点的新水平，从体温调节中枢发出调温指令至产热器官和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的紧张度增高或寒战，使产热变多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少；由于产热大于散热，体温相应上升直至与调定点新高度相适应。
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