病理学/血栓形成

局部血液循环功能障碍 - 充血和淤血 - 出血 - 血栓形成 - 栓塞 - 梗死 - 水肿
在活体的心脏和血管内血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成(thromhosis)。所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。

血栓形成的条件和机制

血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液发生凝固。血栓形成的条件包括：心血管内皮细胞的损伤、血流状态的异常以及血液疑固性增加。

心血管内皮细胞的损伤

心血管内膜的内皮细胞具有抗凝和促疑两种功能特性，在生理情况下，以抗凝作用为主，从而使心血管内血液保持液体状态。
内皮细胞的抗凝作用机制如下：

• 屏障作用 完整的内皮细胞把血液中的血小板、凝血因子和有高度促凝作用的内皮下细胞外基质分隔开。
• 抗血小板黏集作用 内皮细胞能够合成前列环素(prostacyclin, PGI₂)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，这些物质具有抑制血小板黏集作用；也能分泌二磷酸腺苷酶(ADP酶），降解ADP和抑制血小板凝集。
• 合成抗凝血酶或凝血因子
  • 合成血栓调节蛋白(thrombomodulin),能与血液中凝血酶结合后激活抗凝血因子蛋白C,后者与内皮细胞合成的蛋白S协同作用，灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ；
  • 合成膜相关肝素样分子，该分子能与抗凝血酶Ⅲ结合，灭活凝血酶、凝血因子Ⅴ、Ⅳ等；
  • 合成蛋白S,协同灭活凝血因子。
• 促进纤维蛋白溶解作用 合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tissue type plasminogen aclivator, t-PA), 促使纤维蛋白溶解，以清除沉着于内皮细胞表面的纤维蛋白。

然而，内皮细胞也可通过以下机制促进血液凝固：

• 激活外源性凝血过程 内皮细胞损伤时释出组织因子，激活外源性的凝血过程。
• 辅助血小板黏附 内皮损伤时释放出vWF, 介导血小板与内皮下胶原的黏附。
• 抑制纤维蛋白溶解 内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化因子的抑制因子(inhibitors of plasminogen activator, PAIs)，抑制纤维蛋白溶解。

在正常情况下，完整的内皮细胞主要起抑制血小板黏附和抗凝血作用，但在内皮损伤或被激活时，则引起局部凝血。
心血管内膜的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。 内皮细胞损伤后，暴露出内皮下的胶原，激活血小板和凝血因子Ⅶ启动了内源性凝血过程。与此同时损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血过程。在启动凝血过程中，血小板的活化极为重要，主要表现为以下三种连续的反应：

• 黏附反应(adhesion) 血小板黏附于内皮下胶原的过程需要vW因子的参与，该因子将血小板表面的整合素(integrin)、糖蛋白Ib与胶原纤维连接起来，介导血小板的黏附过程。此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原结合。
• 释放反应(release reaction) 黏附后，血小板被激活，释放含纤维蛋白原、纤维连接蛋白(fibroneclin)、V因子、vW因子、血小板第Ⅳ因子、血小板源性生长因子和转化生长因子等的α颗粒和含ADP、ATP、Ca²⁺、组胺、5-羟色胺、肾上腺素等的σ颗粒，以及颗粒内的物质，其中Ca²⁺参与血液凝固的连锁反应过程，而ADP是血小板与血小板间黏集的强有力介质。
• 黏集反应(aggregation) 在Ca²⁺、ADP和血小板产生的血栓素A2(thromboxane A₂, TXA₂) 的作用下，血流中血小板不断地黏集，同时又不断地释放ADP和血栓素A₂，使更多的血小板彼此黏集成血小板黏集堆。血小板黏集堆在形成初始阶段是可逆的，随着外源性凝血过程激活，凝血酶产生并与血小板表面的受体结合，使血小板黏集堆进一步增大、收缩，变为不可逆性血小板融合团块，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，将血小板紧紧地交织在一起，成为血栓形成的起始点。凝血酶是血栓形成的核心成分，因此也成为临床治疗血栓的靶点。

心血管内膜损伤导致血栓形成，多见于风湿性和感染性心内膜炎、心肌梗死区的心内膜、严重动脉粥样硬化斑块溃疡、创伤性或炎症性的动、静脉损伤部位等。缺氧、休克、败血症和细菌内毒素等可引起全身广泛的内皮损伤，激活凝血过程，造成弥散性血管内疑血，在全身微循环内形成血栓。

血流状态的异常

血流状态异常主要指出现血流减慢和血流产生璇涡等改变，有利于血栓的形成。正常血流中，红细胞和白细胞在血流的中轴（轴流），其外是血小板，最外是一层血浆（边流）。血浆将血液的有形成分与血管壁隔开，阻止血小板与内膜接触和激活。当血流减慢或产生波涡时，血小板可进入边流，增加与内膜的接触机会和黏附内膜的可能性。在血流减慢和产生波涡时，被激活的凝血因子和凝血酶在局部易达到凝血所需的浓度。用光学显微镜观察时，难以察觉到血流缓慢时内膜的变化，但电子显微镜下，可发现内皮细胞胞质出现空泡甚至溶解，内皮下的胶原被暴露。
静脉比动脉发生血栓多4倍，而下肢深静脉和盆腔静脉血栓常发生于心力衰竭、久病和术后卧床患者，也可伴发于大隐静脉曲张的静脉内。
静脉血栓多见的原因是：

• 静脉内静脉瓣膜处的血流不但缓慢，而且出现漩涡，因而静脉血栓形成常以瓣膜处为起始点；
• 静脉血流有时出现短暂的停滞；
• 静脉壁较薄，容易受压；
• 血流通过毛细血管到达静脉后，血液的黏性有所增加。

虽然心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，则易并发血栓形成。

血液凝固性增加

血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统活性降低，导致血液的高凝状态(blood hypercoagulabilily)。此状态可见于原发性（遗传性）和继发性（获得性）疾病。

遗传性高凝状态

最常见为第Ⅴ因子基因突变。患有复发性深静脉血栓形成的患者中，出现第Ⅴ因子基因突变率高达60%。突变的第Ⅴ因子基因编码蛋白能抵抗激活的蛋白C对它的降解，蛋白C失去抗凝作用，第Ⅴ因子容易处于激活状态，因此造成血液高凝状态。遗传性高凝血状态还与抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S的先天性缺乏有关。

获得性高凝状态

广泛转移的晚期恶性肿瘤，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等，由于癌细胞释放出促疑因子，如组织因子等，致出现多发性、反复发作的血栓性游走性脉管炎(migratory phlebitis)或非细菌性血栓性内膜炎。黏液癌细胞释出的黏液含半胱氨酸蛋白酶，能直接激活Ⅹ因子，患者血浆凝血因子如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子和纤维蛋白原也常升高，血液常处于高凝状态。出现DIC时，血液凝固性的增高是由于一系列因素所诱发的凝血因子激活和组织因子的释放所致。在严重创伤、大面积烧伤、大手术后或产后导致大失血时，血液浓缩，血中纤维蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子(Ⅻ、Ⅶ) 的含量增多，以及血中补充大量幼稚的血小板，其黏性增加，易于发生黏集而形成血栓。此外，血小板增多以及黏性增加也可见于妊娠期高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化、吸烟和肥胖症等。
必须强调，上述血栓形成的条件往往是同时存在的。虽然心血管内膜损伤是血栓形成的最重要和最常见的原因，但在不同的状态下，血流缓慢及血液凝固性的增高也可能是重要的因素。

血栓形成的过程及血栓的形态

形成过程

在血栓形成的过程中，首先是血小板黏附于内膜损伤后裸露的胶原表面，被胶原激活后发生肿胀变形，随后释出血小板颗粒，再从颗粒中释放出ADP、血栓素A₂、5-HT及血小板第Ⅳ因子等物质，使血流中的血小板不断地在局部黏附，形成可逆的血小板小堆。随着内源及外源性凝血途径启动，变为不可逆的血小板血栓，成为血栓的起始点。
血小板血栓在镜下呈无结构的淡红色，其间可见少量纤维蛋白。电镜下见血小板的轮廓，但颗粒消失。由于不断生成的凝血酶、ADP和血栓素A₂的协同作用，使血流中的血小板不断激活和黏附于血小板血栓上，致其不断增大。由于血小板血栓的阻碍，血流在其下游形成漩涡，形成新的血小板小堆。如此反复进行，血小板黏附形成不规则梁索状或珊瑚状突起，称为血小板小梁。在血小板小梁间则由有大量红细胞的纤维蛋白网填充。
血栓形成后的发展、形态和组成以及血栓的大小，取决于血栓发生的部位和局部血流状态。

类型和形态

1白色血栓：常位于血流较快的心腔，心瓣膜和动脉内膜，是静脉血栓的起始部，构成静脉延续性血栓的头部。肉眼观察，白色血栓呈灰白色小结节，表面粗糙。