病理学/淋巴组织肿瘤

概述

淋巴组织肿瘤的概念

淋巴组织肿瘤(lymphoid neoplasms)指来源于淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。急性淋巴母细胞白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤多见于儿童和年轻人，而慢性淋巴细胞白血病、浆细胞骨髓瘤和毛细胞白血病则多见于中老年人。近年来淋巴组织肿瘤的发病率呈上升趋势。
恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)是原发于淋巴结和结外淋巴组织的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。淋巴瘤是人类较为常见的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的3%-4%。按病理组织学的不同，可分为两大类：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。大多数淋巴瘤都是B细胞源性，其次为T/NK细胞源性，而组织细胞性肿瘤罕见。由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要组成成分，故淋巴瘤 也是机体免疫细胞发生的一类恶性肿瘤。
尽管各种类型淋巴瘤的临床表现与其病变部位关系密切，但是几乎所有HL和大多数NHL患者会出现无痛性、进行性淋巴结肿大，肿大淋巴结的直径常大千2cm, 可表现为局部或全身性淋巴结肿大。不明原因的淋巴结肿大也常是患者就诊的主要原因。由于淋巴瘤是免疫细胞来源的，因此，该类肿瘤患者常会出现各种免疫功能异常的现象，如因防御性免疫的丧失而致对感染的敏感性增加，或因免疫耐受的崩溃而出现自身免疫反应等。在淋巴细胞性白血病患者，因肿瘤细胞在骨髓内增生和浸润引起造血功能障碍而导致患者出现贫血和出血等表现。此外，一些淋巴组织肿瘤的临床表现还与其肿瘤细胞所产生或分泌的物质或细胞因子有关，如浆细胞肿瘤患者，因其肿瘤细胞产生过量的免疫球蛋白而致继发性肾脏损害等；HL患者常有发热，则是因其肿瘤细胞产生的细胞因子和化学因子所致。淋巴瘤的确诊主要依靠淋巴结或者其他受累器官的病理组织学检查。

淋巴细胞的分化与淋巴瘤

在淋巴细胞分化过程的任何阶段，都可能发生恶变，形成肿瘤。肿瘤性增生的淋巴细胞可看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中的某一阶段淋巴细胞的克隆性增生所致，多数淋巴组织肿瘤类似于正常B细胞和T细胞分化过程中某个阶段的细胞形态和免疫表型，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上来判断肿瘤细胞的属性，这也是淋巴组织肿瘤的形态学和免疫表型分类，以及病理诊断的基础。

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)约占所有淋巴瘤的80%-90%, 其中2/3原发于淋巴结，1/3原发于淋巴结外器官或组织，如消化道、呼吸道、皮肤、涎腺、甲状腺和中枢神经系统等部位。
淋巴结和结外淋巴组织的NHL都有向其他淋巴结或全身其他器官组织如脾、肝和骨髓等扩散的倾向。NHL侵犯骨髓或累及骨髓的现象，是指发生在髓外部位的淋巴瘤细胞侵犯骨髓，但外周血和骨髓细胞分类计数时，淋巴瘤细胞<25%,不够诊断白血病的标准。而在某些NHL, 淋巴瘤与淋巴细胞白血病有重叠，两者为同一疾病的不同发展阶段。
NHL瘤细胞往往表现出正常B细胞和T细胞分化过程中某个阶段的表型特征，肿瘤细胞成分和形态较单一，以一种细胞类型为主。在WHO分类中，根据肿瘤细胞的起源和属性，非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为三大类：前体淋巴细胞肿瘤（前体B细胞和T细胞肿瘤）、成熟（外周）B 细胞肿瘤、成熟（外周)T 细胞和NK细胞肿瘤。下面将对NHL的一些常见类型进行介绍。

前体B细胞和T细胞肿瘤

前体淋巴细胞肿瘤，即急性淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, ALL),是不成熟的前体淋巴细胞（又称淋巴母细胞）来源的一类高度侵袭性肿瘤，包括B淋巴母细胞白血病和淋巴瘤(B-ALL)、T淋巴母细胞白血病和淋巴瘤(T-ALL)两种类型，但两者的细胞形态和临床预后相似，故将两者一并进行讨论。
前体B细胞肿瘤 ，患者多为儿童，常表现为白血病，一般有广泛的骨髓累及和外周血白细胞数量增加。前体T细胞肿瘤，多见于青少年，表现为局部包块，常累及胸腺。淋巴母细胞白血病和淋巴瘤是同一肿瘤的两个时相或两种不同的临床表现。当只表现为瘤块，不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，应视为淋巴瘤；当存在广泛骨髓受累、血液扩散时诊断为急性淋巴母细胞白血病更为合适，其骨髓中原始淋巴母细胞量通常超过25%。

临床表现

1.急性發作(acute onset) 2.骨髓抑制(marrow suppression)：正常 WBC、RBC、血小板數量下降，造成免疫能力下降、貧血、傷口不易癒合且易出血。 3.骨頭疼痛(因腫瘤細胞在骨髓中生長)與壓痛(tenderness) 4.全身淋巴結、脾、肝腫大(lymphadenopathy、splenomegaly、hepatomegaly) 5.中樞神經 CNS 侵犯症狀：頭痛、嘔吐、神經麻痺

成熟（外周）B细胞肿瘤

在全世界，约85%的NHL是成熟B细胞肿瘤，其中两种最常见类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。成熟的B细胞肿瘤是B淋巴细胞在其分化的不同阶段发生的克隆性肿瘤，其肿瘤细胞形态和免疫表型类似于不同分化阶段的正常B细胞，根据它们假定的细胞起源将其分为若干类型。

慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/smallymphocytic lymphoma, CLL/SLL)

是成熟B细胞来源的惰性肿瘤。 因为肿瘤发展的时期不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或淋巴瘤与白血病共存的状态。CLL和SLL在形态学、免疫表型和基因型等方面均相似，不同之处仅在于外周血淋巴细胞数量的多少。多数患者有外周血肿瘤性B淋巴细胞数量的明显增加，淋巴细胞绝对计数≥5×10⁹/L(持续4周以上），符合CLL的诊断。而SLL则代表单纯累及外周淋巴结组织，血象 和骨髓象均无白血病改变。在欧美国家，CLL是成人最常见的白血病类型，SLL只占NHL的4%;在中国，CLL/SLL较少见。

• 病理变化 淋巴结的结构破坏，肿瘤细胞形态单一，小淋巴细胞弥漫性浸润。瘤细胞核为圆形或略不规则，染色质浓密，胞质少。其中可见少数中等或较大的幼淋巴细胞散在分布。有时可见幼淋巴细胞灶性成团，在低倍镜下呈淡染区域，形成“增殖中心”，它对CLL/SLL具有一定的诊断意义。

• 免疫表型和细胞遗传学
• 临床表现

滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)

是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。欧、美国家常见，占所有NHL的29%; 发病率在亚洲国家要低一些，约占NHL的5%～10%。

• 病理改变：FL的组织学特征是在低倍镜下肿瘤细胞常呈明显的滤泡样生长方式，滤泡大小形状相似，界限不清楚。肿瘤性滤泡主要由中心细胞(centrocyle, CC)和中心母细胞(centroblast, CB)以不同比例组成。中心细胞的体积小至中等大，核形态不规则、有裂沟，核仁不明显胞质稀少；中心母细胞的体积较大，比正常淋巴细胞大2～3倍，核圆形或卵圆形，染色质呈斑块状近核膜分布，有1～3个近核膜的核仁。根据中心母细胞的数目将FL分为1～3级，多数FL的肿瘤细胞是中心细胞，随着病程的进展，中心母细胞数最逐渐增多；生长方式从滤泡型发展成弥漫型，并可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤，提示肿瘤侵袭性增高。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)

为弥漫性增生的大B细胞恶性肿瘤，是一组异质性的侵袭性淋巴瘤，占所有NHL的30%～40%，是最常见的NHL类型。

• 病理变化
• 免疫表型和细胞遗传学
• 临床表现

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(Hogkinlymphoma, HL)是一个独特的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的10%～20%。Thomas Hodgkin医师首先认识并描述了该肿瘤。
HL有以下特点：

• 该肿瘤原发于淋巴结，病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由近及远地向周围的淋巴结扩散；
• 显微镜下，HL的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞，分别由Sternberg(l898年）和Reed(1902年)首先描述，故称Reed-Sternberg细胞(R-S cell),在病变组织中只有少数肿瘤性大细胞(R-S细胞），瘤细胞仅占所有细胞成分的0.1%～10%,且R-S细胞在不同病例的肿瘤组织或同一病例不同时期的病变组织中所占的数量和比例各异；
• HL病变组织中常有数量不等的、反应性的各种炎细胞存在，且有不同程度的纤维化；
• 在HL的后期，极少数的病例（约5%)可出现骨髓累及，但不发生白血病转化；
• 现已证实98%以上病例的R-S细胞有lg基因克隆性重排，支持R-S细胞起腺于滤泡生发中心B细胞的观点。

病理改变

HL好发生于颈部淋巴结其次是腋下或腹股沟、纵隔和主动脉旁淋巴结。原发于结外淋巴组织的HL很罕见。首发症状是局部淋巴结的无痛性、进行性肿大。晚期可累及脾、肝和骨髓等器官，以脾脏受累最多见。

大体改变

受累淋巴结肿大，随若病程进展，相邻的肿大淋巴结彼此粘连、融合，直径可达到10cm以上，不活动。若发生在颈淋巴结时，可形成包绕颈部的巨大肿块，随着纤维化程度的增加，肿块质地由软变硬。肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉样。

镜下改变

HL的组织学特征是细胞类型的多样化，以多种炎细胞混合浸润为背景，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等反应性细胞成分；可见数量不等、形态不一的肿瘤细胞散布其间。肿瘤细胞包括R-S细胞及其变异型细胞。典型的R-S细胞是一种直径15～45µm的双核或分叶核瘤巨细胞，瘤细胞胞质丰富，略嗜酸或嗜碱性，核圆形或椭圆形，双核或多核；染色质沿核膜聚集呈块状，核膜厚，核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、包涵体样的嗜酸性核仁，核仁周围有空晕。双核R-S细胞的两个核呈面对面排列，彼此对称，形似镜中之影，称为“镜影细胞”(mirror image cell) 。
除了典型的R-S细胞外，具有上述形态特征的单核瘤巨细胞称为霍奇金细胞(Hodgkin cells), 这类细胞的频繁出现提示HL的可能。
此外，还有一些其他变异的R-S细胞常见于HL的某些亚型中:

• 陷窝细胞(lacunar cells), 瘤细胞体积大，核多叶有皱褶，核膜薄，染色质稀疏，有一个或多个较小的嗜碱性核仁。用甲醒固定的组织，细胞质收缩至核膜附近，与周围细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内。
• 多核瘤巨细胞，瘤细胞体积巨大，形态极不规则；细胞核大，染色质粗，常可见大而明显的、嗜酸性的包涵体样核仁；核分裂象多见，常见多极核分裂。
• LP细胞(lymphocyte predominant cells), 亦称“爆米花” 细胞(popcorn cells)，瘤细胞的体积大，多分叶状核，染色质稀少，有多个小的嗜碱性核仁，胞质淡染。
• 木乃伊细胞(mummified cells), 变性或凋亡的R-S细胞，核固缩浓染，胞质嗜酸性,即所谓木乃伊化，又称“干尸”细胞。

组织学分型

在WHO分类中，将HL分为两大类：经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte-predorminant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。NLPHL的瘤细胞为LP细胞，特征性地表达成熟B细胞的免疫表型而单独列出,以区别于CHL。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)

该类型不常见，约占所有HL的5%。患者多为男性，年龄在30～50岁。病变淋巴结呈深染的模糊不清的结节状构象，背景结构是由滤泡树突状细胞构成的球形大网，其中充满了大最的小B淋巴细胞和一些组织细胞，而其他细胞成分如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞少见，几乎无坏死和纤维化。典型R-S细胞难觅，肿瘤细胞是多分叶核的爆米花细胞，即LP细胞 （以前称为L&H 型细胞）。瘤细胞表达B细胞标记，CD20和CD79a阳性, 不表达CDl5, 偶有CD30弱表达。瘤细胞不见EB病毒感染。主要表现是颈部和腋下肿块，绝大多数患者预后极好，1O年生存率高达80%。仅有3%～5%的病例可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。

经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)

CHL有两个发病高峰年龄，分别在15～35岁和50岁以后，但以前者多见。既往有传染性单核细胞增多症病史的患者，CHL的发病率增高2～3倍。根据病变组织中背景细胞成分与肿瘤细胞形态 ，CHL可分为四个亚型：结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型和淋巴细胞消减型。这4种不同组织亚型的R-S细胞具有相同的免疫表型：CD30⁺,大多数CDl5⁺和CD20^-。随着现代放疗和化疗技术的进步，CHL各亚型的预后差别已不很明显了。

• 结节硬化型(nodular sclerosis, NS): 这一亚型约占CHL的40%～70%,多见于青年妇女，发病高峰年龄在15～34岁。好发生于颈部、锁骨上和纵隔淋巴结。组织学特征是：肿瘤细胞为陷窝细胞，散在分布；粗大的胶原纤维束分隔病变的淋巴结为大小不等的结节，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常常较多。EBV感染率低，为10%～40%。纵隔形成巨大肿块是本病发展成晚期的危险因素。
• 混合细胞型(mixed cellularily, MC): 较常见，MC约占CHL的 20%～25%。淋巴结的结构破坏肿瘤细胞与各种炎细胞混合存在，诊断性R-S细胞及单核型R-S细胞均多见。背景中的小淋巴细胞主要是T细胞。MC以男性 、年长者多见，常伴有系统性症状，并累及脾脏和腹腔淋巴结。约有75%的病例存在EB病毒感染。后期MC可转变为淋巴细胞减少型HL。
• 富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich, LR): 较少见，约占CHL的5%。有结节性和弥漫性两种生长方式，病变组织中有大量反应性淋巴细胞存在。诊断性R-S细胞散在分布于小淋巴细胞为主的背景中，但嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞都很少或缺乏。多数病例的淋巴结弥漫性受累，有时可见残存退化的淋巴滤泡。约40%的病例伴EB病毒感染。这一亚型容易与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)混淆，瘤细胞的免疫表型是鉴别所必需的。
• 淋巴细胞减少型(Iymphocyte depletion, LD): 最少见的CHL亚型，仅占所有CHL病例的1%～5%。病变组织中只有极少量的淋巴细胞，而有大噩的R-S细胞或多形性瘤细胞。有的病例以多形性R-S细胞为主，呈肉瘤样表现；另一些病例是弥漫纤维化 R-S细胞很少。LD好发于HIV阳性者，在发展中国家和经济落后地区较多见，EBV感染阳性率接近LOO%。与其他亚型的HL相比较，LD型患者的预后最差。

病理诊断

典型的R-S细胞对HL具有诊断价值；陷窝细胞的存在对NS亦具有诊断意义。当病变组织中缺乏诊断性R-S细胞或主要是各种变异型肿瘤细胞时，需借助于免疫组织化学染色来协助诊断。CD20(L26)是针对B淋巴细胞分化抗原的单克隆抗体，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤表达该抗原。CD30是一种活化淋巴细胞抗原，几乎所有CHL病例中的R-S细胞都呈CD30阳性；有75%～85%CHL病例的瘤细胞表达CD15, 约95%的CHL病例瘤细胞核弱表达B细胞特异性活化因子蛋门PAX5/BSAP。因此CD30、CDI5和PAX5是最常用于CHL的诊断和鉴别诊断的抗原标记。

临床分期和预后

霍奇金淋巴瘤的临床分期

分期	肿瘤累及范围
Ⅰ期	病变局限于一组淋巴结或一个结外器官或部位
Ⅱ期	病变局限于膈肌同侧的两组或两组以上的淋巴结，或直接蔓延至相邻的结外器官或部位
Ⅲ期	累及膈肌两侧的淋巴结，或再累及一个结外器官或部位
Ⅳ期	弥漫或播散性累及一个或多个结外器官，如肝和骨髓等