生物化学与分子生物学/蛋白质合成的干扰和抑制

蛋白质的合成 - 蛋白质合成体系 - 氨基酸与tRNA的连接 - 肽链的合成过程 - 蛋白质合成后的加工和靶向输送 - 蛋白质合成的干扰和抑制
蛋白质生物合成是许多药物和毒素的作用靶点。这些药物或毒素通过阻断原核或真核生物蛋白质合成体系中某组分的功能,来干扰和抑制蛋白质合成过程。真核生物与原核生物的翻译过程既相似又有差别,这些差别在临床医学中有重要应用价值。如抗生素能杀灭细菌但对真核细胞无明显影响,因此原核生物蛋白质合成所必需的关键组分可作为研发抗菌药物的靶点。此外,蛋白质合成的每一步反应几乎都可被特定的抗生素所抑制,这些抗生素可被用于蛋白质合成机制的研究。某些毒素作用于基因信息传递过程,对毒素作用机制的研究,不仅有助于理解其致病机制,还可从中探索研发新药的途径。

许多抗生素通过抑制蛋白质合成发挥作用编辑

某些抗生素(antibiotic)可抑制细胞的蛋白质合成,仅仅作用于原核细胞蛋白质合成的抗生素可作为抗菌药,抑制细菌生长和繁殖,预防和治疗感染性疾病。作用于真核细胞蛋白质合成的抗生素可以作为抗肿瘤药。

抑制肽链合成起始的抗生素编辑

伊短菌素(edeine)和密旋霉素(pactamycin)可引起mRNA在核糖体上错位,从而阻碍翻译起始复合物的形成,对原核生物和真核生物的蛋白质合成均有抑制作用。伊短菌素还可以影响起始氨酰-tRNA的就位和IF3的功能。晚霉素(everninomicin)结合于原核23S rRNA, 阻止fMet-tRNAfMet的转位。

抑制肽链延长的抗生素编辑

  1. 干扰进位的抗生素 四环素(tetracycline)特异性结合30S亚基的A位,从而抑制氨酰-tRNA的进位。粉霉素(pulvomycin)可降低EF-Tu的GTP酶活性,从而抑制EF-Tu与氨酰-tRNA结合;黄色霉素(kirromycin)可阻止EF-Tu从核糖体释出。
  2. 引起读码错误的抗生素 氨基糖苷类抗生素能与30S亚基结合,影响翻译的准确性。例如,链霉素(streptomycin)与30S亚基结合,在较低浓度时引起读码错误(在高浓度时是抑制蛋白质合成的起始);潮霉素B(hygromycin B)和新霉素(neomycin)能与16S rRNA及rpS12结合,干扰30S亚基的解码部位,引起读码错误。这些抗生素均能使延长中的肽链引入错误的氨基酸残基,从而改变细菌蛋白质合成的忠实性。
  3. 影响成肽的抗生素 氯霉素(chloramphenicol)可结合核糖体50S亚基,通过阻止肽酰转移而抑制肽键形成;林可霉素(lincomycin)作用于A位和P位,阻止tRNA在这两个位置就位而抑制肽键形成;大环内酯类抗生素如红霉素(erythromycin)能与核糖体50S亚基中肽链排出通道结合,阻止新生肽链从核糖体大亚基中排出,从而阻止肽键的进一步形成;嘌呤霉素(puromycin)的结构与酪氨酰-tRNA相似,在翻译中可取代酪氨酰-tRNA而进入核糖体A位,中断肽链合成;放线菌酮 (cycloheximide)特异性抑制真核生物核糖体肽酰转移酶的活性。
  4. 影响转位的抗生素 夫西地酸(fusidic acid)、硫链丝菌肤(thiostrepton)和微球菌素(micrococcin)抑制EF-G的转位酶活性,从而阻止核糖体转位。大观霉素(spectinomycin)结合核糖体30S亚基,阻碍小亚基变构,抑制转位反应。

某些毒素抑制真核生物的蛋白质合成编辑

某些毒素可通过干扰真核生物的蛋白质合成而呈现毒性。白喉毒素(diphtheria toxin)是真核细胞蛋白质合成的抑制剂,它作为一种修饰酶,可使eEF2发生ADP-核糖基化修饰,生成eEF2-腺苷二磷酸核糖衍生物,使eEF2失活,从而抑制蛋白质的合成。
蓖麻毒蛋白(ricin)是蓖麻籽中所含的植物糖蛋白,由A、B两条肽链组成,两条肽链之间由一个二硫键连接。A链是一种蛋白酶,可作用于真核生物核糖体大亚基的28S rRNA, 特异催化其中一个腺苷酸发生脱嘌呤反应,导致28S rRNA降解而使核糖体大亚基失活。B链对A链发挥毒性起重要的促进作用,另外B链上的半乳糖结合位点也是蓖麻毒蛋白发挥毒性作用的活性部位。