生物化学与分子生物学/磷脂代谢

脂质代谢 - 脂质的构成、功能及分析 - 脂质的消化与吸收 - 甘油三酯代谢 - 磷脂代谢 - 胆固醇代谢 - 血浆脂蛋白及其代谢

磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物

甘油磷脂合成的原料来自糖、脂和氨基酸代谢

人体各组织细胞内质网均含有甘油磷脂合成酶系，以肝、肾及肠等活性最高。甘油磷脂合成的基本原料包括甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱(choline) 、丝氨酸(serine) 、肌醇(inositol)等。甘油和脂肪酸主要由葡萄糖转化而来，甘油2位的多不饱和脂肪酸为必需脂肪酸(essential fatty acid), 只能从食物（植物油）摄取。胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸合成。丝氨酸是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后生成乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的原料。乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基生成胆碱。甘油磷脂合成还需 ATP、CTP。ATP 供能，CTP 参与乙醇胺、胆碱、甘油二酯活化，形成 CDP-乙醇胺、CDP-胆碱、CDP-甘油二酯等活化中间物。

甘油磷脂合成有两条途径

• 磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成

甘油二酯是该途径的重要中间物，胆碱(choline)和乙醇胺(ethanolamine)被活化成CDP-胆碱(CDP-choline)和CDP-乙醇胺(CDP-ethanolamine)后，分别与甘油二酯缩合，生成磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)和磷脂酰乙醇胺 (phosphatidylethanolamine, PE)。这两类磷脂占组织及血液磷脂75%以上。
PC 是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。一些疾病如癌(cancer)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和脑卒中(stroke)等的发生与PC代谢异常密切相关。国内外科学家们正在努力探讨PC代谢在细胞增殖、分化和细胞周期中，在如癌、阿尔茨海默病和脑卒中等疾病发生中的作用及其机制。一旦取得突破，将为相关疾病的预防、诊断和治疗提供新靶点。
尽管PC也可由S-腺苷甲硫氨酸提供甲基，使PE甲基化生成，但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%～15%。哺乳动物细胞PC 的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成CDP-胆碱，所以也被称为CDP-胆碱途径(CDP-choline pathway), CTP: 磷酸胆碱胞苷转移酶(CTP: phosphocholine cytidylyltransferase, CCT)是关键酶，它催化磷酸胆碱(phosphocholine)与CTP 缩合成 CDP-胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。
人CCT有α和β两种亚型，分别由PCYTlα和PCYTlβ编码。CCTβ又有β1和β2两种剪接变异体。CCTα、β1和β2分别由367、330和372个氨基酸残基组成，含4个结构域，氨基酸残基73～323是高度同源序列，β剪接变异体之间的差异仅在323位氨基酸残基之后的C末端。氨基酸残基1～72为N-端结构域，CCTα在该结构域中含有一个核靶向作用区。氨基酸残基73～235为催化结构域，其中HXGH和RTEGISTS两个CTP结合模体(motif)是胞苷转移酶家族的特征序列，能与CTP结合；两个CTP结合基序之间的赖氨酸残基高度保守，能结合磷酸胆碱。氨基酸残基236～299称为 膜结合结构域(membrane-binding domain)或结构域M(domain M) , 为双性α-螺旋(amphipathic α helix)结构区，能与中性脂质和阴离子脂质结合。C末端是磷酸化结构域(phosphorylation domain)，也称结构域P(domain P),含多个丝氨酸残基，能够被磷酸化。
CCT活性通过游离形式与膜结合形式之间的转换进行调节。游离形式 CCT无活性，当其与膜（包括内质网膜和核膜）结合后，转变为有活性。CCT通过膜结合结构域感应膜双分子层的弯曲弹性张力(curvature elastic stress), 使游离酶蛋白与膜结合或使膜结合酶蛋白解离，从而调节酶活性。PC含量是膜双分子层弯曲弹性张力的主要决定因素之一，PC缺乏的膜，能促进CCT与其结合，使CCT转变为活性形式，促进PC合成。CCT活性还受转录水平调节。CCTα活性的调节主要与细胞增殖、分化和细胞周期有关。
磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或乙醇胺与丝氨酸交换生成。

• 肌醇磷脂、丝氨酸磷脂及心磷脂通过CDP-甘油二酯途径合成

肌醇、丝氨酸无需活化，CDP-甘油二酯是该途径重要中间物，与丝氨酸、肌醇或磷脂酰甘油缩合，生成肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)、丝氨酸磷脂(phosphatidyl serine)及心磷脂(cardiolipin)。
甘油磷脂合成在内质网膜外侧面进行。细胞质存在一类促进磷脂在细胞内膜之间交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange protein), 催化不同种类磷脂在膜之间交换，使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上，更新膜磷脂。例如在内质网合成的心磷脂可通过这种方式转至线粒体内膜，构成线粒体内膜特征性磷脂。
Ⅱ型肺泡上皮细胞可合成由2分子软脂酸构成的特殊磷脂酰胆碱，生成的二软脂酰胆碱是较强乳化剂，能降低肺泡表面张力，有利于肺泡伸张。新生儿肺泡上皮细胞合成二软脂酰胆碱障碍，会引起肺不张。

甘油磷脂由磷脂酶催化降解

生物体内存在多种降解甘油磷脂的磷脂酶(phospholipase) , 包括磷脂酶A₁、A₂、B₁、B₂、C及 D，它们分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键,降解甘油磷脂。
溶血磷脂1具较强表面活性，能使红细胞膜或其他细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。溶血磷脂还可进一步水解，如溶血磷脂1在溶血磷脂酶1(即磷脂酶 B₁)作用下，水解与甘油1位—OH缩合的酯键，生成不含脂肪酸的甘油磷酸胆碱，溶血磷脂就失去对细胞膜结构的溶解作用。

鞘磷脂是神经鞘磷脂合成的重要中间产物

神经鞘磷脂(sphingomyelin) 是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸胆碱构成。人体各组织细胞内质网均存在合成鞘氨醇酶系，以脑组织活性最高。合成鞘氨醇的基本原料是软脂酰CoA、丝氨酸和胆碱，还需磷酸吡哆醛、NADPH 及 FAD 等辅酶参加。在磷酸吡哆醛参与下，由内质网3-酮基二氢鞘氨醇合成酶催化，软脂酰 CoA 与 L-丝氨酸缩合并脱羧生成 3-酮基二氢鞘氨醇(3-ketodi-hydrosphingosine) , 再由 NADPH 供氢、还原酶催化，加氢生成二氢鞘氨醇，然后在脱氢酶催化下，脱氢生成鞘氨醇。
在脂酰转移酶催化下，鞘氨醇的氨基与脂酰CoA进行酰胺缩合，生成N-脂酰鞘氨醇，最后由CDP-胆碱提供磷酸胆碱生成神经鞘磷脂。

神经鞘磷脂由神经鞘磷脂酶催化降解

神经鞘磷脂酶 (sphingomyelinase) 存在于脑、肝、脾、肾等组织细胞溶酶体，属磷脂酶 C 类，能使磷酸酯键水解，产生磷酸胆碱及N-脂酰鞘氨醇。如先天性缺乏此酶，则鞘磷脂不能降解，在细胞内积存，引起肝脾大及痴呆等鞘磷脂沉积病状。