生物化学与分子生物学/嘧啶核苷酸的合成与分解代谢

核苷酸代谢- 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 - 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢

嘧啶核苷酸的合成有从头合成与补救合成两条途径

与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成也有两条途径，即从头合成与补救合成。

嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

从头合成途径

放射性核素示踪实验证明，嘧啶核苷酸中嘧啶碱合成的原料来自谷氨酰胺、CO₂和天冬氨酸等。嘧啶核苷酸的合成主要在肝中进行，反应过程在细胞质和线粒体进行。
与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含有嘧啶环的乳清酸，然后再与磷酸核糖相连。
嘧啶核苷酸合成的过程如下：

尿嘧啶核苷酸的合成：嘧啶环的合成开始于氨基甲酰磷酸的生成。氨基甲酰磷酸也是尿素合成的原料。但是，尿素合成中所需的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ催化生成的，而嘧啶合成所用的氨基甲酰磷酸则是在细胞质中用谷氨酰胺为氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化生成的。这两种合成酶的性质不同。

上述生成的氨基甲酰磷酸在胞质中的天冬氨酸氨基甲酰转移酶(aspartate transcarbamoylase)催化下，与天冬氨酸化合生成氨甲酰天冬氨酸。后者经二氢乳清酸酶催化脱水，形成具有嘧啶环的二氢乳清酸，再经二氢乳清酸脱氢酶作用，脱氢成为乳清酸(oroticacid, OA)。乳清酸不是构成核酸的嘧啶碱，但它在乳清酸磷酸核糖转移酶催化下可与PRPP结合，生成乳清酸核苷酸(orotidine-5'-monophosphate, OMP) , 后者再由乳清酸核苷酸脱所酶催化脱去所基，即生成尿嘧啶核苷酸 (uridine monophosphate, UMP)。胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸均可由UMP转变而来。
在真核细胞中嘧啶核苷酸合成的前三个酶，即氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶，位于分子量约为200kD的同一条多肽链上，因此是一种多功能酶；后两个酶也是位于同一条多肽链的多功能酶。因此更有利于以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成。

CTP的合成：UMP通过尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的连续作用，生成三磷酸尿苷(UTP), 并在CTP合成酶催化下，消耗一分子ATP,从谷氨酰胺接受氨基而成为三磷酸胞苷(CTP)。
脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的生成：dTMP是由脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)经甲基化而生成的。反应由胸苷酸合酶(thymidylate synthase)催化，N⁵,N¹⁰-亚甲四氢叶酸作为甲基供体。N⁵,N¹⁰-亚甲四氢叶酸提供甲基后生成的二氢叶酸又可在二氢叶酸还原酶的作用下，重新生成四氢叶酸。dUMP可来自两个途径：一是dUDP的水解脱磷酸，另一个是dCMP的脱氨基，以后一种为主。胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶可被用于肿瘤化疗的靶点。

从头合成的调节

在细菌中，天冬氨酸氨基甲酰转移酶是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶。但是，哺乳类动物细胞中，嘧啶核苷酸合成的调节酶则主要是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，它受UMP抑制。这两种酶均受反馈机制的调节。此外，哺乳类动物细胞中，上述UMP合成起始和终末的两种多功能酶还可受到阻遏或去阻遏的调节。核素掺入实验表明，嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系，两者的合成速度通常是平行的。
由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，所以它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈机制。

嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似

嘧啶磷酸核糖转移酶是嘧啶核苷酸补救合成的主要酶，催化反应的通式如下：

嘧啶磷酸核糖转移酶已经从人红细胞中被纯化，它能利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作为底物（实际上与前述的乳清酸磷酸核糖转移酶是同一种酶，但对胞嘧啶不起作用。
尿苷激酶也是一种补救合成酶，催化尿苷生成尿苷酸。
脱氧胸苷可通过胸苷激酶催化生成dTMP。此酶在正常肝中活性很低，而再生肝中酶活性升高，在恶性肿瘤中该酶活性也明显升高并与恶性程度有关。

嘧啶核苷酸的抗代谢物也是嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物

与嘌呤核苷酸一样，嘧啶核苷酸的抗代谢物也是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。它们对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物相似。
嘧啶的类似物主要有5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU),它的结构与胸腺嘧啶相似。5-FU本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)后，才能发挥作用。FdUMP与dUMP有相似的结构，是胸苷酸合酶的抑制剂，可以阻断dTMP的合成。FUTP可以FUMP的形式掺入RNA分子，异常核苷酸的掺入破坏了RNA的结构与功能。
氨基酸类似物、叶酸类似物已在嘌呤抗代谢物中介绍。例如，由于氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可以抑制CTP的生成；甲氨蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能利用一碳单位甲基化而生成dTMP,进而影响DNA合成。另外，某些改变了核糖结构的核苷类似物，例如阿糖胞苷和环胞苷也是重要的抗癌药物。阿糖胞苷能抑制CDP还原成dCDP,也能影响DNA的合成。

嘧啶核苷酸分解最终可生成NH₃、CO₂、β-丙氨酸及β-氨基异丁酸

嘧啶核苷酸首先通过核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用，除去磷酸及核糖，产生的嘧啶碱再进一步分解。胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶。尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶，并水解开环，最终生成NH₃、CO₂及β-丙氨酸。胸腺嘧啶分解成β-氨基异丁酸(β-aminoisobutyric acid) ，其可直接随尿排出或进一步分解。摄入DNA丰富的食物的人以及经放射线治疗或化学治疗后的肿瘤病人，其尿液中β-氨基异丁酸排出量增多。嘧啶碱的分解代谢主要在肝进行。
与嘌呤碱的分解产生尿酸不同，嘧啶碱的分解产物均易溶于水。